Lo studio della Fondazione NIBIT identifica nella proteina un possibile regolatore delle cellule tumorali associate alla resistenza all’immunoterapia
Capire perché alcuni melanomi riescano a sfuggire alle difese immunitarie è uno degli obiettivi della ricerca sull’immunoterapia. Un nuovo lavoro condotto nell’ambito delle attività della Fondazione NIBIT individua nella proteina NFATC2 un possibile regolatore dei meccanismi cellulari associati alla resistenza al trattamento.
Il punto di partenza è lo studio clinico NIBIT-M4, promosso dalla Fondazione NIBIT e coordinato da Anna Maria Di Giacomo, ordinario di Oncologia Medica dell’Università di Siena, con il sostegno anche della Fondazione AIRC. La sperimentazione ha valutato la combinazione sequenziale di guadecitabina, un farmaco epigenetico, e ipilimumab, un immunoterapico, con l’obiettivo di modificare le caratteristiche delle cellule tumorali e renderle maggiormente riconoscibili dal sistema immunitario.
La risposta al trattamento, tuttavia, non è stata uniforme. Per comprendere i meccanismi alla base della resistenza, i ricercatori hanno studiato le caratteristiche molecolari e spaziali delle cellule tumorali attraverso l'analisi di biopsie raccolte prima e durante il trattamento, in collaborazione con il gruppo di Michele Ceccarelli, ordinario di Biologia Computazionale presso la University of Miami, in Florida.
Le analisi hanno mostrato che, nei tumori associati alla mancata risposta, alcune cellule del melanoma possono assumere uno stato meno differenziato e più plastico. Questo cambiamento di identità cellulare sarebbe associato alla capacità di adattarsi alla pressione esercitata dal sistema immunitario e dalle terapie.
Un ulteriore elemento emerso dalla ricerca riguarda la distribuzione delle cellule all'interno della massa tumorale. Le cellule associate al fenotipo resistente possono organizzarsi in gruppi compatti, creando nicchie spazialmente definite che contribuiscono a mantenere stabile il loro stato cellulare.
L'integrazione dei dati trascrittomici ed epigenetici ha portato a individuare NFATC2 come uno dei principali regolatori del fenotipo cellulare associato alla resistenza. La proteina appare coinvolta nel mantenimento di uno stato meno differenziato delle cellule tumorali, caratterizzato da una maggiore capacità di adattamento.
Il ruolo della terapia epigenetica è legato alla capacità di modificare l'attività di regioni del DNA normalmente poco attive. Nel modello studiato, questo processo può favorire l'attivazione di segnali in grado di stimolare la risposta immunitaria contro il tumore. La presenza persistente delle cellule caratterizzate dal fenotipo resistente rappresenterebbe invece uno dei possibili ostacoli all'efficacia del trattamento.
I risultati ottenuti attraverso le analisi molecolari e spaziali sono stati inoltre confrontati con dati provenienti da coorti più ampie di pazienti, allo scopo di verificare l'associazione tra i programmi cellulari identificati e l'andamento della malattia.
«L'immunoterapia ha modificato profondamente la cura del melanoma metastatico, ma non tutti i pazienti ottengono un beneficio duraturo. Comprendere come nasce e si mantiene la resistenza al trattamento è essenziale per sviluppare nuove combinazioni terapeutiche capaci di aumentare il numero delle persone che possono beneficiare di questi trattamenti», sottolinea Michele Maio, ordinario di Oncologia Medica dell'Università di Siena, direttore del Centro di Immuno-Oncologia dell'Azienda ospedaliero-universitaria Senese e presidente della Fondazione NIBIT.
Per Maio, l'importanza del lavoro consiste nel passaggio dall'osservazione della risposta clinica alla comprensione dei cambiamenti che avvengono direttamente nel tumore durante la terapia.
«Non osserviamo più soltanto se una terapia funziona, ma comprendiamo in che modo modifica il tumore e perché alcune cellule resistono. L'obiettivo futuro è sviluppare strategie capaci sia di attivare il sistema immunitario, sia di impedire al melanoma di adattarsi e nascondersi», conclude il presidente della Fondazione NIBIT, indicando nel nuovo studio clinico NIBIT-ML1 la direzione delle successive attività di ricerca.
